عانت دمشق خلال الحرب العالمية الأولى من ضنك العيش بنتيجة المجاعة التي اجتاحت البلاد وموجات الهجرة، فضلاً عن كونها مقر الجيش العثماني الخامس، وتعسّف الحاكم العسكري جمال باشا السفّاح، الذي أسس ديوانًا للأحكام العرفية فيها، وبلغ ذروة قرارته بإعدام سبعة من وجهاء المدينة في 6 مايو 1916 وهو ما تحوّل إلى عيد الشهداء.
في 30 سبتمبر 1918 انسحبت القوات العثمانية والوالي العثماني من دمشق مؤذنًا بانتهاء عصر سوريا العثمانية. وفي اليوم التالي وصلتها قوات من جيش الثورة العربية الكبرى، وبعدها بأيام فيصل بن الحسين، الذي نصّب في دمشق يوم 8 آذار/مارس 1920 ملكًا على سوريا (التي كانت تعني كامل بلاد الشام) خلال حفل إعلان الاستقلال وإنشاء المملكة السورية العربية. غير أن عهد الاستقلال لم يستمرّ طويلاً، إذ دخلت القوات الفرنسية دمشق بعد معركة ميسلون في 24 يوليو 1920،وفي سبتمبر أعلنت دولة دمشق المصغّرة ضمن خطة الانتداب الفرنسي لتقسيم سوريا إلى دويلات.
في عام 1922 نقلت عاصمة البلاد إلى حمص ضمن الاتحاد السوري، على أن تبقى دمشق عاصمة إقليم دمشق فقط، وهو ما ألغي عام 1925 بعودة دمشق عاصمة الدولة السورية.
عام 1925 وصلت الثورة السورية الكبرى إلى دمشق، وتحولت الغوطة إلى أحد معاقلها الرئيسية، ولعلّ أبرز مرحلة في تلك الفترة أحداث 18 أكتوبر حين استولى الثوار على أحياء الميدان والشاغور ووصلوا حتى سوق البزوريةوقصر العظم مقر مندوبي المفوضيّة الفرنسيّة العليا، وطردوا جميع عناصر الشرطة واستطاعوا الاستيلاء على ما فيها من أسلحة، وبلغ التماس ساحة المرجة، إلا أن قصف المدينة بالمدفعية الثقيلة من قاسيون أجبر المقتحمين على الانسحاب.
في 1936 كانت دمشق شرارة الإضراب الستيني، وبعدها انطلقت منها احتجاجات 1939، التي أفضت لنزول الجيش الفرنسي السنغالي واحتلاله ساحات المدينة.
خلال الحرب العالمية الثانية، نشبت معركة دمشق عام 1941 والتي أفضت لسيطرة الحلفاء ممثلين بالجيش البريطاني وقوات فرنسا الحرة على المدينة.
بعد نهاية الحرب العالمية الثانية، اندلعت من دمشق انتفاضة الاستقلال التي شهدت قصف دمشق للمرة الثانية، ونزول قوات بريطانية فيها، وبشكل عام أدت الانتفاضة لنوال الجلاء.
بعد الاستقلال كانت دمشق مسرحًا لعدد من الانقلابات العسكرية أهمها انقلاب آذار 1949وانقلاب 1954، الذي انطلق من حلب وأدى إلى حالة فوضى في دمشق لمدة يومين تخللتها عمليات سلب ونهب.
تطورت المدينة على صعيد الخدمات والتخطيط العمراني وزادت المرافق العامة وغدت أكثر حداثة، وبرزت المشاريع المعمارية الضخمة فيها؛ كما أفضت الهجرة من الريف إلى المدينة والنزوح من الجولان وفلسطين إلى نشوء ضواحٍ سكنية ملحقة بدمشق مثل مخيم اليرموكوالحجر الأسود.